一代抑制剂对S768I突变EGFR更有效。在LUX-LONG2、LUX-LONG3和LUX-LONG6试验的后期分析中，第二代EGFRiafatinib在8名S768I突变NSCLC患者中获得了100%的ORR和14.7个月的中位PFS，导致FDA批准该药用于EGFRS768I突变的NSCLC患者。图片【罕见的EGFR21外显子突变】
图片【临床前数据】
分子动力学模拟表明，L861Q通过在αC-螺旋的C-末端附近形成新的氢键来稳定活性的αC-In构象。在Ba/F3模型系统中对L861Q的研究表明，与S768I突变相似，与L858R相比，L861Q对第一代EGFRi具有耐药性，但与S768I不同的是，L861Q对阿法替尼和奥西替尼治疗都敏感。这与蛋白质印迹分析显示，表达L861Q的细胞经erlotini
b处理后，EGFR磷酸化得以保留，但经10nM的afatinib或100nM的osimertinib处理后，EGFR磷酸化消失。含有内源性EGFRL861Q突变的食管癌细胞系KYSE270也显示出与Ba/F3模型系统相似的结果。这些数据表明，第二代和第三代抑制剂都可能有效地靶向L861Q突变。
【临床数据】
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【其他罕见的EGFR突变】
图片【EGFR激酶结构域复制（EGFR-KDD）】
【临床前数据】
当在小鼠成纤维细胞系NR6和Ba/F3细胞中表达EGFR-KDD时，与WTEGFR相比，EGFR-KDD显示出高水平的组成性受体磷酸化。等人还发现，A1235细胞，一种含有内源性EGFRKDD的人胶质母细胞瘤细胞系，在有血清和无血清的情况下，显示出高水平的组成性EGFR磷酸化。计算模型显示EGFR-KDD能够形成分子内N-叶到C-叶的不对称二聚体，从而导致受体的结构性激活。为了评估EGFR-KDD对当前可用的EGFRi的敏感性，等人用厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼处理表达EGFR-KDD的Ba/F3细胞。他们发现EGFR-KDD对阿法替尼最敏感。他们还表明，在EGFRi处理后，下游信号节点ERK的磷酸化减少，在NR6-EGFR-KDD和A1235细胞中观察到类似的结果，表明ERK信号对EGFR-KDD依赖的细胞存活很重要。