月的PFS，这导致FDA在2018年1月扩大了阿法替尼的适应症，将携带G719X突变的非小细胞肺癌患者包括在内。最近的一项II期试验表明，第三代抑制剂osimertinib在该患者群体中也可能具有临床活性，据报道，在19名携带G179X突变的患者中有52.6%的RR。然而，还需要进一步的试验来确定奥西替尼与阿法替尼治疗相比是否能提供显著的生存益处。
【罕见的EGFR19外显子突变】
据报道，在非小细胞肺癌中，低发病率的外显子19插入约占外显子19异常的2%，占所有EGFR突变的1%。外显子19插入的特征是18个碱基对的插入，导致增加了6个氨基酸序列，在大多数情况下，该序列始于EGFR基因的744或745密码子。虽然插入的氨基酸序列是不同的，但PVAI的4个氨基酸序列与所有已报道的第19外显子插入序列是相同的。
【临床前数据】
尽管外显子19插入突变的确切序列存在细微差别，但对3D结构有两个保守的影响：将6个残基序列添加到连接β3-链和αC-螺旋的环中(图3)，以及WTEGFR中β3-链的最后2个残基E746和L747的改变。由于该环在WTEGFR的结构中是灵活的，所以插入6-残基序列可能具有很好的耐受性。插入6-残基序列后，氨基酸的移动改变了E746残基的同一性，也可能没有什么结构影响，
因为它暴露在激酶的表面。相比之下，L747残基参与了一个重要的疏水核心，稳定了激酶结构域的非活性形式。He等人报告了11例含有第19外显子插入的患者，在每个患者中，插入的共同影响是WTEGFR中747位亮氨酸残基的同一性被改变为该位置的脯氨酸残基(L747P)。据预测，L747P不利于这种疏水核心的形成，从而导致EGFR的结构性激活；这一机制类似于L858R替代的机制，L858R替代位于疏水核心中与L747紧邻的位置。为了评估外显子19插入突变对EGFRi的敏感性，他们在Ba/F3细胞中表达2种不同的外显子19插入片段(I744_K745insKIPVAI和K745_E746insTPVAIK)。剂量反应实验表明，与表达Ex19Del的Ba/F3s相比，这些外显子19的插入对吉非替尼和阿法替尼的敏感性相似。表达外显子19插入的NIH-3T3细胞的Westernblot分析显示，吉非替尼或阿法替尼处理后EGFR磷酸
…。。