在孙恩发动起义之时，五斗米道的各大功都也在各地发动起义进行响应。
起义引起了当时各国的极大恐慌，各国纷纷联合起来镇压五斗米道。
北方地区的起义很快就被五胡联合绞杀了。
在南方东晋的孙恩，则一直在与东晋交战。
402年，孙恩最后一次登陆，在进攻临海时，不幸失利。
走投无路之下，孙恩选择了投水自杀。
孙恩死后五斗米道仍然号称有戴甲十万，实力仍然很强大。
经过一番争斗孙恩的妹夫卢循获得了最高指挥权。
在卢循的率领下，五斗米道的大军继续转战各地。
404年，卢循率领义军由水路占领广州。
402年春，占据长江中游的桓玄兴兵作乱，攻入建康，杀司马道子、司马元显父子和北府兵将领刘牢之等，掌握东晋大权。
次年，桓玄称帝，国号楚。又次年，刘裕讨灭桓玄，东晋政权落到了刘裕手中。
410年，刘裕率军北进，攻击南燕，后方空虚。
卢循乘机从广州出发，分两路北伐，起义军直逼建康。
根据史书记载，当刘裕率军南下镇压时，卢循接连战败，最后被刘与裕的大军包围在了海岛上。
经过长达半年的大战，岛上食物己经消耗殆尽。
卢循下令徒众投降，而他自己则选择了蹈海而死。
卢循死后，以五斗米道为首的道教开始了彻底的改造，后来慢慢发展成了如今的多神教。