为阻止蒋介石三连任，胡适曾打算就“总统连任”这一话题跟蒋介石私下里好好谈一谈。但蒋介石早已知道他的目的，选择了避而不见。1959年1月15日，胡适通过张群向蒋介石转达了自己的意见，语重心长地劝告说：在这“中华民国宪法”受考验的时期，希望蒋总统“为国家的长久打算”，“给国家树立一个‘合法的和平的转移政权’的风范”，并明确指出，“为蒋先生的千秋万世盛名打算，我盼望蒋先生能在这一两个月里作一个公开的表示，明白宣布他不要做第三任‘总统’”。
对于自己的行为，胡适在日记中写道：“我只是凭我自己的责任感，尽我的一点公民责任而已。”此后不久，胡适又通过陈诚、黄少谷等人来劝说蒋介石。不胜其扰的蒋介石在1959年11月20日的日记中对胡适痛骂了一顿。他写道：“此种无耻政客，自抬身份，莫名其妙，不知他人对之如何讨厌也，可怜实甚。”
胡适没能阻挡蒋介石三连任总统的既定部署。不过，胡适毕竟也尽力了，也尽到了一个有良知的知识分子的责任。在这件事情上，胡适已经把道理说得清楚明白，也表示了自己的态度，统治者听不听，是他们自己的事。最终，蒋介石是以一个违背宪法追求非法连任的独裁者形象被历史所定格。
作为新任“中央研究院”院长、学界领袖的胡适，公开反对蒋介石连任“总统”，同时反对为连任而冒天下之大不韪、置“党章国法”于不顾强行“修宪”。对此，蒋介石大不痛快，其子蒋经国更是异常恼怒，甚至有“收拾”胡的打算，只是忌讳胡本人的国际影响而迟迟未动手。
胡适在出任“中央研究院”院长的同时，于繁杂的公务中，仍没有忘记书生本色，在南港利用公务间隙，对研究了大半生的神会和尚穷究细研。1960年2月9日，胡在历史语言研究所演讲他的新作《禅宗史的假历史与真历史》。3月10日夜，所著《神会和尚语录的第三个敦煌写本：南阳和尚问答杂征义刘澄集》终于脱稿。正是这部耗损了胡适大量心血的著作，使其在脱稿的当夜即心脏病复发，延至19日，病情加重，不得不入住台大医学院就诊，直至4月5日才小痊出院。
1961年1月28日，“国家长期发展科学委员会”举行第五次全体委员会，时台海危机已趋平缓，台岛内的科技经济在美国的大力援助、扶持下，已摆脱了战后的阴影开始复苏。正是这诸多的缘由，胡适在致开幕词时兴致勃勃，充满乐观与信心地说道：“这是一个起点，一个有希望的起点。在这
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