建安十九年（214年），诸葛亮听闻刘备攻打成都，且军师庞统中流矢身亡。留关羽留守荆州，与张飞、赵云率兵溯长江而上，攻克巴东，与刘备会师成都。至江州，打败并生擒了巴郡太守严颜。
刘璋被迫出城投降。成都攻下后，诸葛亮受金五百斤，银千斤，钱五千万，锦千匹，并受任为军师将军，署左将军府事。每当刘备出兵征伐，诸葛亮便负责镇守成都，为刘备足食足兵。当时法正统御外军、于内为谋士，治理蜀地睚眦必报，擅自杀死了诋毁自己的多人。
有人对诸葛亮说：“法正太过于跋扈，将军应该告诉主公，压制一下他的势头。”诸葛亮说：“主公在公安，北面有曹操的大军，向东忌惮孙权的威逼，于内又怕孙夫人生事。自从法辅佐主公之后，犹如有了翅膀翱翔在天空，不再受人所困。
现在为什么要约束他，让他不能如意呢？”于是对此事不再追究。诸葛亮治理蜀地，崇尚严刑峻法，有怨气的人很多。法正对诸葛亮援引汉高祖进关中后废除秦朝苛法，约法三章的故事，希望能宽容治理。而诸葛亮却认为法正只知其一、不知其二。
他认为如今形势与秦末不同，刘璋昏聩无能，自从他主政蜀地以来，没有制定行之有效的法律，而且不修德政，威刑也没有。蜀地的大族，专权自恣，君臣之道渐渐被大族的专擅所替代。所以我如今实行严刑峻法，就是为了纠正这种政治形势。
建安二十二年（217年）十月，曹操在平定关中诸军阀后南侵汉中。建安二十四年（219年），刘备与曹操在汉中对峙不下，刘备派人到成都让诸葛亮调兵来支援，杨洪以汉中是益州咽喉，家门之祸、存亡之机，劝谏诸葛亮在这种时候应该“男子当战，女子当运”。
汉中之战以刘备的胜利告终。七月，刘备自称汉中王。至此，完全实现了诸葛亮在“隆中对策”中制定的“跨有荆、益”的战略目标。
先主托孤
汉延康元年（220年），曹丕篡汉自立。魏黄初二年（221年），群臣听到汉献帝被害的消息，劝已成为汉中王的刘备登基为帝，刘备不答应，诸葛亮用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备。于是刘备才答应即帝位，是为蜀昭烈帝。刘备任诸葛亮为丞相、录尚书事，假节。同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。
白帝城
蜀章武元年（221年）七月，刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。章武二年（222年）刘备兵败夷陵（今湖北宜昌）；八月，刘备撤退至永安。
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