目前仍是治疗中枢神经系统隐球菌感染最有效的药物。二性霉素无口服制剂，只能静脉给药。也可经小脑延髓池、侧脑室或椎管内给药或经Ommaya储液鼓作侧脑室或鞘内注射。
单独应用时多从小剂量开始，突然给予大剂量或有效剂量可使病情恶化，成人开始用药，一般每天静脉给0.3-0.75mg/kg，逐渐增加至每日1.0-1.5mg/kg，根据患者寒战，发烧和恶心的反应大小决定增长的量和速度。当支持剂量达到时，因其半衰期较长该药可改为隔日一次。其间应按临床反应和有无毒素作用，特别是肾的毒性反应来调节剂量。
血清肌肝升高至2.5mg/dL，应减量或停药，直至肾功能改善。治疗一疗程的用药总剂量远比每次用药的单剂量重要，前者是治疗成败的决定因素。治疗中枢神经系统感染，成人用药总剂量至少2-3克。二性霉素的不良反应多且严重，最常见的是肾脏毒性，低血钾和血栓形成性静脉炎，此外还有可引起高热、寒战、、头痛、呕吐、血压下降、氮质血症等，偶可出现心律失常、惊厥、血尿素水平增高、白细胞或血小板减少等。阿斯匹灵、抗组织胺药物，输血和暂减低药剂量是控制副作用的有效手段。
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疗效观察要依赖CSF的改变，合并治疗2－4周，当CSF转变为正常后，可改为氟康唑治疗，剂量为每日400-800mg（10mg/kg/日，口服或静脉）疗程为1－3个月。若同时服用笨妥英钠，应检测肝功能。
其它抗真菌制剂单独或与二性霉素B合用治疗隐球菌脑膜炎的效果有待进一步临床证实。转移因子对改善症状似有效应。
2、手术治疗、对症及全身支持疗法
本病的预后不良，无合并症的新型隐球菌性脑膜炎病死率可高达20～40%，未经抗真菌治疗的病死率则高达87%。