庞同善、高品前去慰纳，为泉男健所拒，于是，唐高宗命薛仁贵率军援
送庞同善、高品。行至新城，庞同善为高丽军袭击，薛仁贵得知后，率军及时赶到，击斩敌首数百级，解救了庞同善。庞同善、高品进至金山，又为高丽军袭击，薛仁贵闻讯后，率军将高丽军截为两断奋击，斩首5000余级，并乘胜攻占高丽南苏、木底、苍岩三城，与泉男生相遇。对此，唐高宗特下诏慰勉薛仁贵。接着，薛仁贵又率两千人，进攻高丽重镇扶余城，这时，部将都以兵少，劝他不要轻进。薛仁贵说：兵“在善用，不在众”，于是率军出征，这次战役，他身先士卒，共杀敌万余人，攻拔扶余城，一时声威大振，扶余川40余城，纷纷望风降附。这时，唐又派李绩为大总管由他道乘机进攻高丽。薛仁贵也沿海继进，与李绩合兵于平壤城，高丽降伏。之后，唐高宗命薛仁贵与刘仁轨率兵二万留守平壤，并授薛仁贵为右威卫大将军，封平阳郡公，兼安东都护。薛仁贵受命后，移治平壤新城。他任安东都护期间，抚爱孤幼，存养老人，惩治盗贼，擢拔贤良，褒扬节义之士，高丽士民安居乐业。
薛仁贵任安东都护时，吐蕃渐趋强盛，击灭了羌族建立的吐谷浑，又侵略唐西域地区。为此，唐高宗调任薛仁贵为逻婆道行军大总官，并以阿史那道真、郭待封为副将，率军十余万人，征讨吐蕃。
薛仁贵奉命西行，军至大非川（今青海共和县西南切吉平原；一说今青海湖西布哈河），将趋乌海（今青海光海县西南苦海），薛仁贵对阿史那道真和郭待封说：“乌海地险而瘴，吾人死地，可谓危道，然速则有功，迟则败。今大非岭宽平，可置二栅，悉内辎重，留万人守之，吾倍道掩贼不整，灭之矣。”郭待封自愿留守，薛仁贵又嘱咐他千万不可轻举妄动。
薛仁贵安排好后，率部前往乌海，及至河口，遇吐蕃守军数万人，薛仁贵率军一阵冲杀，斩获殆尽。薛仁贵收其牛羊万余头，鼓行而西，直逼乌海城，然后派千余骑兵回大非川接运辎重，但这时郭待封已被吐蕃击败。薛仁贵因无辎重接济，退军大非川。至此，吐蕃调集40万大军前来进攻，**抵敌不住，大败。但吐蕃并不穷逼，以**不深入为条件与唐议和，薛仁贵不得已应允，然后率败军东归。战后，他因败绩被免为庶人。
不久，高丽地区相率叛唐。唐高宗起用薛仁贵为鸡林道总管，以经略辽东。任内，薛仁贵因事违法，贬象州，后遇赦免而还。
这也是薛仁贵生平最大的败绩，但是也主要是因为用人不当之故，郭
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