辽东山海卫。他出身将官家庭，其父吴襄为崇祯时锦州总兵。三桂以武举随征，因战功及父荫，官都指挥。后吴襄以坐失战机下狱，擢吴三桂为总兵，守宁远。三桂为明前锦州守将祖大寿甥。崇祯十四年(1641)，大寿降后金，后以书招降三桂，三桂不从。崇桢十七年，二月初，李自成军破太原、大同、真定，京师戒严。明崇祯帝封吴三桂为平西伯，飞檄率所部入卫京师，并起用吴襄提督京营。三桂遣步骑先入关，亲率精锐殿后。十六日抵山海关，二十日至丰润，闻北京已为李自成军所陷，便犹豫不前。时李自成派部将唐通携银4万两犒三佳军，又胁吴襄作书招降。三桂引兵西至滦州，闻其妾陈圆圆为李自成部将刘宗敏所掠，即愤而回师山海关，击破李自成所遣守关将，并秘密遣使上书睿亲王多尔衮，请清军入关合击李自成。多尔衮得书即日急进，至山海关外10里，吴三桂出关迎降，即在军中剃发盟誓，其兵以白布系肩，前驱入关。四月二十二日，当李自成军与吴三桂军酣战正急，清军两翼铁骑同时驰入，矢石如雨，李自成军溃败。是日清封吴三桂为平西王，令其为前驱追击李自成军。李自成至永平(今河北卢龙)杀吴襄，至北京，又杀吴襄家人。时南明福王朱由嵩称帝于南京，使封三桂蓟国公，又派人自海边运米l0万，银5万犒师，三桂不受。吴三桂率部随阿济格败李白成于庆都。后又自长城外进绥德、延安，攻西安，李自成以10万人迎战，三桂督兵击败之。李自成出武关南走，三桂督兵追击，自襄阳下武昌，进至九江，清廷招还，命镇守锦州。顺治五年(1648)，三桂移镇汉中。次年，明宗室朱森滏攻阶州，三桂督兵击斩之。不久，三桂又督兵击败陕西义军王永强部。顺治八年，清廷命吴三桂督兵征四川。次年，他分兵下成都、嘉定、叙州、重庆，复击大西军首领孙可望于保宁。清廷以功，岁增俸千，并使其子吴应熊尚主，为额附。十四年，吴三桂奉命以平西大将军进军贵州，发兵汉中，沿保宁、顺庆、台州等屡败李定国军。次年，三桂与诸道清军克遵义、开州。十六年，清军会攻云南省城，南明永历帝奔永昌，复奔缅甸。清军克永昌、大理，明将领及诸土司先后来降。清廷诏三桂镇云南，命总管军民事，并喻吏、兵二部，凡云南文武官举黜及兵民等，均着吴三桂暂行总管。十七年，清廷户部以云南俸饷岁900余万，议檄满洲兵还京，并裁绿旗兵五分之二。三桂谓边疆不宁，不宜减兵，并上疏举兵南征诛永历帝以绝人望。次年，吴三桂发兵缅甸，屡败李定国、白文选军，并檄缅甸王令执永历帝以献。同年十
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