接着就是南阳派邓奉起兵复仇。
朱鲔献城投降后，洛阳仍然是一座孤城，在黄河以南形成了一个危险的突出部，更始旧部盘踞在附近的南阳、颍川，蠢蠢欲动。
而这两个地方也是两大集团的发祥地，政治意义也很重大，因此刘秀决定南征。
他召开御前军事会议，为激励士气，把写好的檄文掷在地上，故意问道：“郾城之敌最强，宛城之敌次之，谁愿去打郾城？”
执金吾贾复自告奋勇说：“我去！”
刘秀大笑，命贾复攻颍川，吴汉攻南阳，克日启程。
吴汉与坚镡、万修率军南下，迅速向南阳挺进，连克宛城、涅阳、郦县、穰城、新野等地，又在新野以南击败南郡的秦丰一部，可谓节节胜利。但因为粮草不足，他纵容部下掠夺乡民，搞得民怨沸腾，对新野的破坏尤其严重。
正好破虏将军邓奉回乡探亲，见此情景，不由得怒火中烧。他聚起宗族乡民，反攻吴汉，夺回粮草辎重，并驻扎在淯阳城中。
吴汉被迫撤退，万修病死军中，坚镡困守宛城，邓奉则趁机攻城略地，控制了南阳郡大部。按说到此，他报复的目的已经达到，应该上书弹劾吴汉，为自己辩白。
如果不是河北集团和南阳集团矛盾重重，刘秀又不得不倚重河北，邓奉应该不会出此昏招，选择继续对抗。
邓奉联合董欣、秦丰等势力，互通有无，震惊朝野。
更始政权分崩离析，很大程度上就是因为内斗不止，自相残杀。
这次虽然错在吴汉，但邓奉选择背叛，使南阳陷入兵火之中，在刘秀看来简直是大逆不道。十一月，刘秀派征南大将军岑彭，与朱祜、贾复、耿弇、王常等将，率军讨伐邓奉。
岑彭猛攻堵乡，邓奉与董欣合兵一处，激烈对抗，双方相持不下，连战数月。
岑彭所部多是南阳兵卒，本来刘秀考虑这样可以减少阻力，但适得其反，反而放不开手脚厮杀。汉军“堵”在堵乡毫无进展，朱祜在一次作战中还被俘虏。
刘秀终于怒了，决定御驾亲征。
建武三年四月，刘秀驾临堵乡前线，根本不用打，邓奉军心大乱，不战而逃，连夜退回淯阳城。岑彭等将乘胜追击，董欣投降，淯阳也被迅速攻下。
邓奉又撤到小长安，刘秀下令强攻，毕竟实力悬殊，邓奉支持不住，就让被俘的朱祜出营请降。
刘秀考虑到邓奉是邓晨的侄子，而且是吴汉有错在先，就有意赦免他
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