三年，汉遣将军赵破奴及王恢率骑数万克楼兰，破姑师。
姑师改称车师，臣属于西汉王朝。车师以博格达山南北形成车师国。不久，匈奴又控制了车师。
汉武帝天汉三年，汉以匈奴降将介和王成娩为开陵侯，率楼兰国兵击车师，匈奴遣右贤王率数万骑救援，汉兵败归。
汉征和四年，汉又派开陵侯率楼兰等六国兵共围车师，车师王投降汉朝。
汉昭帝元平元年，匈奴重新占领车师，派四千骑兵在此屯田。
汉宣帝神爵二年，匈奴内乱，匈奴日逐王率众降汉。车师之地随之归属汉朝。五次重大的车师之争，史称“五争车师”
西汉在统一西域的同年，在西域设立都护府，郑吉为首任都护。从此，西域归入汉朝版图。
这里是西域的门户，也是新丝绸之路和亚欧大陆桥的重要交通枢纽，曾经不知有多少古国曾在这里建立，如车师国、狐胡国、高昌国等。
唐帝国灭了高昌，而后吐蕃军队进入西域，控制吐鲁番，开始了与唐进行了长年的西域争夺。
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元末，吐鲁番分为柳城、火州、吐鲁番三部，皆设万户府达鲁花赤，吐鲁番地名第一次出现。
元至正七年，东察合台汗国攻占吐鲁番、火州、柳城。吐鲁番、火州、柳城臣属东察合台汗国，并朝贡于明王朝。